Dipyridamole 56

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L'aspirina e dipiridamolo a rilascio prolungato rispetto a Clopidogrel per Recurrent Stroke Articolo Attività ictus ricorrente è un evento vascolare importante che influenza la vita dei sopravvissuti di ictus ischemico. 1 Molteplici studi randomizzati hanno dimostrato l'efficacia di farmaci antiaggreganti piastrinici per la prevenzione di ictus ricorrente dopo l'ictus noncardioembolic. 2-11 opzioni antiaggreganti piastrinici per la prevenzione di ictus ricorrente comprendono l'aspirina (50 mg a 325 mg al giorno), la combinazione di aspirina a basso dosaggio e dipiridamolo a rilascio prolungato, e clopidogrel da solo. 12,13 L'aspirina ha dimostrato di ridurre il rischio di recidiva di ictus di circa il 23 rispetto al placebo. 7 Studi di clopidogrel hanno suggerito una riduzione di 8 rischio relativo di recidiva di ictus, rispetto ad aspirina, tra i pazienti con ictus, mentre gli studi di aspirina più dipiridamolo a rilascio prolungato hanno suggerito una riduzione del rischio relativo del 20 a 23 rispetto alla sola aspirina. 4,5,10,11 confronti indiretti suggeriscono che l'aspirina più dipiridamolo a rilascio prolungato è risultata superiore al Clopidogrel nella prevenzione di ictus ricorrente. 14 Anche se la combinazione di due farmaci antiaggreganti piastrinici con diversi meccanismi d'azione può essere più efficace nel prevenire ictus ricorrente di entrambi è sola, aumento del sanguinamento può causare. Due studi hanno dimostrato che la combinazione di aspirina e dipiridamolo a rilascio prolungato è meglio di aspirina da sola per la prevenzione di ictus ricorrente, così come ictus, infarto miocardico e morte per cause vascolari senza aumentare il rischio di sanguinamento maggiore. 5,10,11 Tra i pazienti con ictus con più fattori di rischio, l'aggiunta di aspirina per clopidogrel non è più efficace di clopidogrel da solo, ma aumenta in modo significativo l'incidenza di sanguinamento. 8 sanguinamento moderata è aumentata con l'uso di clopidogrel e aspirina, rispetto a sola aspirina, nella prevenzione primaria e secondaria. 15,16 Non ci sono linee guida per l'utilizzo di una di queste terapie rispetto all'altro. 12,17 Così, in questo studio, abbiamo voluto confrontare l'efficacia relativa e la sicurezza di aspirina più dipiridamolo a rilascio prolungato con quella di clopidogrel tra i pazienti che hanno avuto un recente ictus ischemico. 18 Metodi Il Prevenzione Regimen per l'efficace Evitando Second Strokes (PRoFESS) di prova è stato un 2-by-2 fattoriale, studio in doppio cieco, attivo e controllato con placebo della combinazione fissa di aspirina a basso dosaggio (25 mg) e rilascio prolungato dipiridamolo (200 mg) somministrato due volte al giorno rispetto a clopidogrel (75 mg) somministrato una volta al giorno, e di telmisartan (80 mg una volta al giorno) rispetto al placebo, in pazienti con un recente ictus ischemico. Questo articolo si concentra sul confronto antiaggregante all'interno del disegno fattoriale. La parte antiaggregante del disegno fattoriale era inizialmente destinato a confrontare clopidogrel più aspirina con aspirina più dipiridamolo a rilascio prolungato. Il progetto è stato modificato, dopo 2027 pazienti sono stati assegnati in modo casuale, quando la gestione della Aterotrombosi con Clopidogrel nei pazienti ad alto rischio con le recenti TIA o ictus ischemico di prova (MATCH) ha dimostrato un aumento del rischio di sanguinamento con la combinazione di clopidogrel e aspirina. 8 pazienti inizialmente assegnati a ricevere clopidogrel più aspirina erano stati trattati per un massimo di 8 mesi prima che fossero passati a clopidogrel da solo al momento della modifica del protocollo 18.305 pazienti sono stati successivamente assegnati in modo casuale a ricevere aspirina più dipiridamolo a rilascio prolungato o clopidogrel da solo. I dettagli del processo di progettazione sono stati pubblicati in precedenza. 18 Il comitato direttivo progettato e curato la gestione dei dati di prova è stata effettuata dallo sponsor (Boehringer Ingelheim). Un comitato di gestione di prova, con i rappresentanti del comitato direttivo e lo sponsor, si è riunito periodicamente per valutare i progressi. I cochairs ei membri del comitato direttivo hanno avuto accesso completo ai dati di prova e preparato il manoscritto finale, e garantire per la progettazione, l'analisi statistica finale, e la completezza, precisione e interpretazione dei dati. Le analisi statistiche finali sono state condotte simultaneamente dagli statistici indipendenti presso la Medical University of South Carolina (che ha fornito i dati e report di analisi intermedie al comitato di monitoraggio della sicurezza dei dati e) e gli statistici da Boehringer Ingelheim. Il protocollo è stato approvato dalle autorità di regolamentazione appropriati e comitati etici o commissioni di revisione istituzionali. Tutti i pazienti hanno fornito il consenso informato. Ammissibilità I criteri di inclusione erano un ictus ischemico recente (entro e un'età di 55 anni o più. I pazienti sono stati esclusi se avessero controindicazioni ad uno degli agenti antipiastrinici o erano comunque inadatto per randomizzazione. 18 Dopo circa 6000 pazienti erano stati arruolati, un modifica il protocollo è stato introdotto per migliorare il reclutamento e permettere l'inserimento di pazienti più giovani (da 50 a 54 anni di età) o quelle con tratti meno recenti (entro 90 a 120 giorni prima della randomizzazione) se avevano anche almeno due ulteriori fattori di rischio vascolare. 18 randomizzazione e il trattamento dei pazienti eleggibili e consenzienti sono stati assegnati in modo casuale, attraverso un sistema telefonico randomizzazione centrale, a ricevere o aspirina (25 mg) più dipiridamolo a rilascio prolungato (200 mg) due volte al giorno o clopidogrel (75 mg al giorno) e di telmisartan (80 mg al giorno ) o placebo. I pazienti sono stati valutati in ospedale al momento di scarico o ad 1 settimana dopo la scarica e successivamente a 1, 3, e 6 mesi e successivamente ogni 6 mesi. Esito Eventi L'esito primario era recidiva di qualsiasi tipo. L'esito secondario era un composito di ictus, infarto miocardico, o morte per cause vascolari. I risultati terziarie sono elencati in Appendice supplementare (disponibile con il testo integrale di questo articolo a www. nejm. org). Gli esiti primari e secondari, e gli episodi di sanguinamento maggiore, sono stati giudicati da un comitato centrale. Se un paziente ha avuto una recidiva di ictus ischemico, il processo di Org 10172 in Acute Stroke Treatment (toast) criteri sono stati utilizzati per classificare l'evento. 19 Tre mesi dopo la recidiva di ictus, il grado di disabilità è stata valutata in base alla scala Rankin modificata (con punteggi che vanno da 0 a 6 e punteggi più alti indicano maggiore disabilità) e l'indice di Barthel (con punteggi che vanno da 0 a 100 e superiore I punteggi che indicano meno disabilità). 20,21 Definizioni per eventi emorragici (importante, intracranica, pericolosa per la vita, e minori) sono elencati in appendice supplementare. Dati di monitoraggio Un comitato di monitoraggio della sicurezza dei dati e indipendenti regolarmente monitorata la sicurezza e la qualità dei dati della sperimentazione. Due analisi formali di efficacia interim sono stati effettuati con l'utilizzo di modificati HaybittlePeto 22 confini per testare l'ipotesi nulla di nessuna differenza tra i gruppi di trattamento, con soglie di P0.001 quando si era verificato due terzi degli eventi attesi. Analisi statistica Questo studio event-driven è stato originariamente progettato per testare la superiorità di aspirina più dipiridamolo a rilascio prolungato rispetto a clopidogrel in 15.500 pazienti, modificato per 20.000 pazienti dopo sei emendamenti di protocollo a causa di numeri più bassi del previsto di eventi outcome primari. Con questa dimensione del campione modificato, il processo ha avuto una potenza statistica di 82 per rilevare una riduzione del rischio relativo 13 dopo aver verificato 1715 colpi. Una analisi sequenziale per il confronto antiaggregante è stato sviluppato e progettato per prima prova la non inferiorità di aspirina più dipiridamolo a rilascio prolungato rispetto a clopidogrel. Se questa condizione è soddisfatta, allora la superiorità di aspirina più dipiridamolo a rilascio prolungato oltre clopidogrel potrebbe essere valutato in una seconda prova dell'ipotesi nulla convenzionale alcuna differenza tra i due trattamenti. Conferma di non inferiorità in questa prova prevedeva la prespecification di un rapporto di rischio per aspirina più dipiridamolo a rilascio prolungato, rispetto a clopidogrel, che è al di sotto di un margine predefinito. Il margine è stato definito nel modo seguente. Utilizzando i dati provenienti dai risultati di ictus non fatale dal Clopidogrel rispetto Aspirina nei pazienti a rischio di eventi ischemici (CAPRIE) di prova 4 e dalla meta-analisi dalla collaborazione antitrombotici Trialists, 7 e seguendo il metodo di Fisher et al. 23 abbiamo derivato un rapporto di stima odds per clopidogrel essere migliore rispetto al placebo per l'esito di ictus non fatale: 1.377 (95 intervallo di confidenza IC, 1,155-1,645). Pertanto, per garantire che l'aspirina più dipiridamolo a rilascio prolungato conservato almeno metà l'effetto di clopidogrel, il margine di non inferiorità è stato fissato a 1.075, una dimensione dell'effetto pari alla metà del limite inferiore dell'intervallo di confidenza. Per rifiutare l'ipotesi nulla di inferiorità, il limite superiore dell'intervallo di confidenza 95 per il rapporto di rischio deve trovarsi al di sotto del valore di 1.075 (con un aumento del 7,5 in il pericolo di aspirina più dipiridamolo a rilascio prolungato). Con 1715 ictus ricorrenti, avremmo un potere statistico di 82 a rifiutare l'ipotesi nulla di inferiorità, ipotizzando una riduzione del rischio relativo 6.5 con aspirina più dipiridamolo a rilascio prolungato rispetto a clopidogrel. L'analisi primaria era il tempo alla prima recidiva di ictus. Il proporzionale-pericoli modello di regressione di Cox è stato prespecificate per l'analisi di questo risultato e ha avuto come covariate i valori di base per l'età, lo stato di diabete, uso o non uso di inibitori dell'enzima di convertingenzyme, e il punteggio sulla scala Rankin modificata. Prima di eseguire il confronto antiaggregante, sulla base dei dati aggregati di tutti i gruppi telmisartan e placebo, abbiamo effettuato un test di interazione (con un valore alfa pre-specificato di 1). Il confronto antiaggregante inferiorità stata poi condotta con un valore alfa unilaterale 2.5 prova di superiorità è duplice con un valore alfa 5. Tutte le analisi sono state eseguite secondo il principio intention-to-treat, comportato un time-to approccio evento, e comprendeva tutti i pazienti randomizzati. Analisi dei sottogruppi per l'outcome primario e per gli eventi vascolari maggiori sono stati eseguiti per le caratteristiche basali prespecificati. Tra queste una storia di malattia vascolare, l'uso di alcol, e un punteggio di rischio ictus generato dai dati complessivi dello studio (ad esempio età, sesso, livello di attività fisica, al basale della pressione arteriosa sistolica, e la storia di ipertensione, diabete, infarto del miocardio, fibrillazione atriale , malattia arteriosa periferica, ed il colpo prima che l'evento di qualificazione). Risultati Un totale di 20,333 pazienti sono stati arruolati da 695 centri in 35 paesi. Un paziente che non ha dato il consenso informato scritto è stato randomizzato in errore, ma non ha mai ricevuto un farmaco in studio o sottoposti a follow-up e non è stato incluso nel database di studio. Pertanto, i dati vengono riportati per 20.332 pazienti: 10,181 destinatari di aspirina più dipiridamolo a rilascio prolungato e 10.151 destinatari di clopidogrel. Il processo è iniziato il 11 Settembre 2003, ed i pazienti sono stati seguiti fino alla fine del processo l'8 febbraio 2008. La durata media del follow-up è stato di 2,5 anni (range: 1,5-4,4) 1495 pazienti (7.4) sono morti durante la studio e 125 pazienti (0,6 in ciascun gruppo di trattamento) sono stati persi al follow-up. Le caratteristiche di base sono state bilanciate tra i due gruppi di trattamento (Tabella 1 Tabella 1 basali caratteristiche dei due gruppi di trattamento.). L'età media era di 66,1 anni, e 36.0 erano donne. Quasi un quarto dei pazienti ha avuto una storia di ictus o attacco ischemico transitorio prima che l'indice di corsa 74,0 avuto una storia di ipertensione, 46,7 di dislipidemia, 28,2 di diabete, e il 16,3 della malattia coronarica ischemica. Il tempo mediano dalla corsa di qualifica di randomizzazione è stato di 15 giorni, e il 39,8 dei pazienti sono stati randomizzati entro 10 giorni dopo l'evento. Il tipo più frequente di ictus ischemico era piccola-occlusione dell'arteria (lacune), nel 52,0 dei pazienti, mentre il 28,6 ha avuto aterosclerosi grande arteria. l'interruzione prematura del farmaco in studio è stata significativamente più frequente tra i pazienti trattati con aspirina più dipiridamolo a rilascio prolungato (2961 pazienti 29.1) che tra quelli trattati con clopidogrel (2290 22.6, P0.001). rispetto delle prescrizioni terapeutiche, definita come prendere il farmaco in studio oltre il 75 del tempo, è stata maggiore nel gruppo clopidogrel (76,8) rispetto al gruppo trattato con aspirina e dipiridamolo a rilascio prolungato (69,6). Esito primario Confermato prima recidiva di ictus si è verificato in 1814 pazienti. Non c'era interazione tra il beneficio del trattamento del trattamento antiaggregante e telmisartan (P0.35). L'esito primario di prima recidiva di ictus si è verificato in 916 destinatari (9,0) di aspirina più a rilascio prolungato dipiridamolo e 898 destinatari (8,8) di clopidogrel (hazard ratio, 1.01 95 CI, 0,92 a 1,11) (Tabella 2 Tabella 2 hazard ratio per primaria, secondaria e terziaria chiave efficacia e risultati di sicurezza. e la Figura 1A Figura 1 KaplanMeier stime della probabilità cumulativa di primaria e esiti secondari, secondo gruppo di trattamento.). Anche se il rapporto di rischio è molto vicino a 1,00 (equivalenza rappresentante), il limite superiore dell'intervallo di confidenza estende oltre il margine inferiorità prespecificati di 1.075. Ictus ischemico rappresentato il 87,4 (1585 del 1814) dei tratti ricorrenti (Figura 2 Figura 2 Frequenza dei Tipi di ictus ricorrente tra i pazienti dello studio, secondo gruppo di trattamento.). Anche se ci sono stati 25 meno recidive di ictus ischemici nel gruppo che riceveva aspirina più dipiridamolo a rilascio prolungato rispetto al gruppo trattato con clopidogrel, destinatari di aspirina e dipiridamolo a rilascio prolungato hanno avuto 5 più colpi ricorrenti di altri o sconosciute cause e 38 più ictus emorragico. Nonostante questo eccesso di ictus emorragici, il numero di pazienti con ictus fatali o disabilitanti (definita da un punteggio di 3 sulla scala Rankin modificata a 3 mesi dopo la ricorrenza di ictus) era simile nei due gruppi: 413 (4.1) nel gruppo aspirinextended-release dipiridamolo e 392 (3,9) nel gruppo clopidogrel (hazard ratio, 1.05 95 CI, 0,96-1,16). In analisi basate sul trattamento ricevuto, i risultati per l'outcome primario erano praticamente la stessa nei due gruppi, con recidiva di ictus che si verificano in 777 pazienti (7,6) che ricevono aspirina più a rilascio prolungato dipiridamolo ed in 777 pazienti (7.7) che ricevono clopidogrel ( hazard ratio, 1.07 95 CI, 0,97-1,18). Secondaria e terziaria Risultati Il numero di pazienti con il risultato secondario di ictus, infarto miocardico, o morte per cause vascolari erano identici nei due gruppi: 1333 pazienti (13,1) (hazard ratio per l'aspirina più dipiridamolo a rilascio prolungato rispetto a clopidogrel, 0.99 95 CI, 0,92 a 1,07) (Tabella 2 e Figura 1B). I tassi della maggior parte terziario (efficacia) i risultati sono stati simili nei due gruppi (Tabella 2). Il tasso di insorgenza o peggioramento dell'insufficienza cardiaca congestizia è risultata significativamente più bassa nel gruppo trattato con aspirina più dipiridamolo a rilascio prolungato (144 pazienti 1,4) rispetto al gruppo trattato con clopidogrel (182 pazienti 1,8 hazard ratio, 0,78 95 CI, 0,62-0,96). Non vi era alcuna differenza significativa nel tasso di recidiva o di grande evento emorragico tra i destinatari di aspirina più dipiridamolo a rilascio prolungato (1194 11.7) ed i destinatari di clopidogrel (1156 11.4 hazard ratio, 1.03 95 CI, 0,95-1,11). La nostra analisi post hoc confrontando i tassi di esito secondario o emorragia maggiore, come quella eseguita in / Australasian Stroke Prevention in Reversible europea Ischemia Trial (numero ESPRIT ClinicalTrials. gov, NCT00161070) 10 non ha mostrato differenze tra i due gruppi (1572 pazienti 15.4 ricevere aspirina più dipiridamolo a rilascio prolungato e il 1563 pazienti 15,4 ricevere clopidogrel hazard ratio, 1.00 95 CI, 0,93-1,07). Le analisi di sottogruppo la differenza relativa per quanto riguarda l'esito primario di prima recidiva di ictus tra il gruppo trattato con aspirina più a rilascio prolungato dipiridamolo e il gruppo clopidogrel è stato coerente in più sottogruppi prespecificati e sperimentali sulla base di caratteristiche basali (Figura 3 Figura 3 hazard ratio per l'end point primario di prima recidiva di ictus, secondo prespecificati e post Hoc basali Caratteristiche.). Sicurezza Risultati Grandi eventi emorragici si sono verificati più frequentemente tra i destinatari di aspirina più dipiridamolo a rilascio prolungato (419 pazienti 4,1) che tra i destinatari di clopidogrel (365 pazienti 3,6 hazard ratio, 1.15 95 CI, 1,00-1,32). emorragia intracranica (compresi i 128 ictus emorragici conteggiati nel outcome primario) erano significativamente più frequenti nei pazienti trattati con aspirina più dipiridamolo a rilascio prolungato (147 pazienti 1,4, contro 103 pazienti trattati con clopidogrel 1,0 hazard ratio, 1.42 95 CI, 1,11-1,83) . Non ci sono state differenze significative tra i due gruppi nella frequenza della morte, qualsiasi evento emorragico (maggiore o minore), o porpora trombotica trombocitopenica o neutropenia (Tabella 2). Gli eventi avversi gravi più comunemente riportati (in almeno 0,4 dei pazienti) sono riportati in appendice supplementare. Gli eventi avversi che portano alla sospensione permanente del farmaco in studio sono stati aumentati nel gruppo trattato con aspirina più dipiridamolo a rilascio prolungato (1650 pazienti 16,4) rispetto al gruppo trattato con clopidogrel (1069 pazienti 10.6). Le interruzioni a causa di eventi avversi si sono verificati in precedenza con aspirina più dipiridamolo a rilascio prolungato, con il 49,6 di tutti questi interruzioni che si verificano entro i primi 2 mesi rispetto a 32,5 di quelli nel gruppo clopidogrel. interruzione permanente del farmaco in studio a causa di mal di testa è stata più frequente tra i destinatari di aspirina più dipiridamolo a rilascio prolungato (593 5.9) che tra i destinatari di clopidogrel (87 0,9). Mal di testa si è verificato anche più frequentemente nel gruppo trattato con aspirina e dipiridamolo a rilascio prolungato (30,2 dei pazienti dal giorno 7, contro 10,2 nel gruppo trattato con clopidogrel). I tassi di incidenza di eventi avversi selezionati portato alla sospensione sono riportati nella tabella 3 Tabella 3 incidenza di eventi avversi selezionati che portano alla Permanente interruzione di studio farmaci. (Con tutte verificano in almeno 0,1 dei pazienti riportati nell'appendice complementare). processo Discussione Il PRoFESS fornisce importanti prove riguardanti il ​​confronto diretto tra due antiaggreganti piastrinici dopo l'ictus noncardioembolic. Tutti gli agenti antipiastrinici testati in questo studio sono stati già approvati per la prevenzione di ictus ricorrente nella maggior parte dei paesi partecipanti. Il processo non ha soddisfatto i criteri statistici predefiniti per non inferiorità, ma ha mostrato tassi simili di ictus ricorrente nel gruppo trattato con aspirina e dipiridamolo a rilascio prolungato e nel gruppo trattato con clopidogrel. Pertanto, lo studio non mostra che o aspirina più dipiridamolo a rilascio prolungato o clopidogrel è superiore all'altro nella prevenzione di recidiva. C'erano più ictus emorragico con aspirina più dipiridamolo a rilascio prolungato rispetto a clopidogrel. Tuttavia, non vi era alcuna differenza significativa nel rischio di ictus fatale o invalidante. Anche se le prove indirette da precedenti studi clinici randomizzati con aspirina come farmaco di confronto aveva suggerito che l'aspirina più a rilascio prolungato dipiridamolo è stato più efficace di clopidogrel per la prevenzione della recidiva di ictus, i confronti diretti all'interno di uno studio randomizzato sono le stime più validi di efficacia del trattamento di confronto. I risultati dello studio sottolineano la necessità di confronti diretti tra gli agenti antipiastrinici attivi nel contesto della prevenzione di ictus ricorrente. confronti indiretti sono limitati da differenze nei disegni di prova antiaggregante, popolazioni di pazienti, la scelta dei farmaci da confrontare con l'aspirina, e definizioni degli esiti primari. 24 Nonostante simili tassi di ictus ricorrente nei nostri due gruppi di trattamento, non siamo stati in grado di far valere una pretesa di non inferiorità. Il processo è stato progettato per dimostrare la superiorità di aspirina più dipiridamolo a rilascio prolungato, ipotizzando una riduzione del rischio relativo 13 con 82 potere. Data l'incertezza circa i confronti indiretti, abbiamo aggiunto un test di non inferiorità con un valore delta conservatore come un precursore alla prova di superiorità. calcoli di potenza ha mostrato che il processo avrebbe avuto un potere statistico di 82 per mostrare la non inferiorità se la riduzione del rischio relativo di aspirina più dipiridamolo a rilascio prolungato rispetto a clopidogrel è stato solo 6,5. Dato di efficacia equivalente dei due trattamenti, il processo è stato sostanzialmente poco potente (con solo il 30 potere) per dimostrare la non inferiorità. Inoltre, abbiamo scelto un margine di non inferiorità molto conservatrice di 7.5. Anche se alcune linee guida statistici per la derivazione di un margine di non inferiorità sono stati pubblicati, 25-27 la scelta del margine è ancora controversa. 28,29 Se non inferiorità è dichiarato, allora il medico può concludere che un trattamento è buono come o migliore rispetto agli altri. Se non inferiorità non viene trovato, il medico non può essere sicuro, all'interno del margine di non-inferiorità specificato, che il trattamento di interesse è almeno altrettanto buono come l'altro. Né il clinico può concludere che il trattamento confronto è non inferiore o superiore a quella del trattamento degli interessi. I tassi di outcome composito di ictus, infarto miocardico, o morte per cause vascolari erano identiche nei due gruppi di trattamento, con intervalli di confidenza strette, il che suggerisce che non vi è poco probabile per una differenza clinicamente importante tra i due regimi in relazione a questi eventi . I tassi di esiti primari e secondari sono stati coerenti su più fattori di rischio basale. Il nostro studio aggiunge alla prova che ictus ricorrente è l'evento vascolare più frequente tra i sopravvissuti di ictus. Studi randomizzati che coinvolgono l'aspirina aggiunti al clopidogrel in confronto con sola aspirina hanno suggerito effetti più forti della combinazione per ridurre l'endpoint composito di ictus, infarto miocardico, o morte per vascolare provoca in particolare tra i pazienti con sindromi coronariche acute 15 e alcuni hanno messo in dubbio l'efficacia di aspirina più dipiridamolo a rilascio prolungato nella prevenzione di infarto del miocardio. I nostri risultati dello studio mostrano che la terapia con aspirina più dipiridamolo a rilascio prolungato e la terapia con clopidogrel hanno effetti simili sulla riduzione del composito di eventi vascolari dopo ictus, tra cui l'infarto del miocardio. Lo studio non ha mostrato alcuna differenza significativa nel risultato terziaria della prima recidiva di ictus o di grande evento emorragico, ma vi è stato un aumento del rischio di emorragia intracranica (tra cui emorragie intracerebrali, 128 dei quali sono stati conteggiati anche verso l'esito primario di ictus ricorrente) tra i pazienti trattati con aspirina più dipiridamolo a rilascio prolungato, rispetto ai pazienti trattati con clopidogrel. Prove di clopidogrel più aspirina hanno dimostrato maggiori rischi di emorragia pericolosa per la vita rispetto alla monoterapia. 8,16 Sia la European Stroke Prevention Study 2 (ESPS-2) e ESPRIT, non vi era alcun aumento significativo del rischio di emorragia maggiore nel gruppo trattato con aspirina-plus-dipiridamolo rispetto al gruppo trattato con aspirina. 5,10,11 I tassi di interruzione permanente del trattamento in studio a causa di mal di testa erano molto più bassi in questo studio che in studi precedenti, probabilmente a causa della consulenza dei pazienti e la possibilità di regolare la dose per un periodo di giorni, se necessario. Nonostante questo risultato, vi era una differenza nei tassi di interruzione, con più destinatari di aspirina più dipiridamolo a rilascio prolungato di destinatari di clopidogrel arresto precoce. Una riduzione significativa del rischio di insorgenza o peggioramento dell'insufficienza cardiaca congestizia è stato trovato con aspirina più dipiridamolo a rilascio prolungato rispetto a clopidogrel. La spiegazione di questo risultato non è nota, ma può riguardare un aumento del livello di adenosina e l'aumento di collateralizzazione coronarica. 30 Il processo PRoFESS ha dimostrato che, tra i pazienti con ictus ischemico noncardioembolic, i rischi di ictus ricorrente o il composito di ictus, infarto miocardico, o morte per cause vascolari sono simili con aspirina più dipiridamolo a rilascio prolungato e con clopidogrel. Nonostante l'aumento del rischio di ictus emorragico con aspirina più dipiridamolo a rilascio prolungato rispetto a clopidogrel, il beneficio netto per quanto riguarda il rischio di ictus ricorrente o importante evento emorragico è risultato simile nei due gruppi. Inoltre, non vi era alcuna differenza significativa tra i due trattamenti del rischio di ictus fatale o invalidanti. Il grande numero e la rappresentanza internazionale di pazienti, che erano da 35 paesi o regioni, aumenta la generalizzabilità dei nostri risultati. Questi risultati forniscono dati aggiuntivi di sicurezza ed efficacia i medici hanno bisogno per prendere decisioni di trattamento individuali per la prevenzione di ictus ricorrenti o il punto finale combinato di ictus, infarto miocardico, o morte per cause vascolari nei loro pazienti con ictus. Supportato da Boehringer Ingelheim (che produce Aggrenox, una combinazione di a rilascio prolungato dipiridamolo 200 mg e 25 mg di aspirina, e Micardis telmisartan, 80 mg). In alcuni paesi, il confronto telmisartan dello studio PRoFESS è stato sostenuto da Bayer Schering Pharma e GlaxoSmithKline. Dr. Sacco segnala la ricezione di spese di consulenza da Boehringer Ingelheim, GlaxoSmithKline e Sanofi-Aventis e tasse universitarie da Boehringer Ingelheim Dr. Diener, onorari e consulenze ed onorari di lezione da Abbott, AstraZeneca, Bayer Vital, Bristol-Myers Squibb, Boehringer Ingelheim, D - Pharm, Fresenius, GlaxoSmithKline, Janssen Cilag, Merck Sharp e il Dr. Weber, spese di consulenza e altoparlanti commissioni o onorari da Novartis, Bristol-Myers Squibb, Daiichi Sankyo-, Boehringer Ingelheim, GlaxoSmithKline, e Forest Laboratories, spese di consulenza da Gilead e Takeda, e altoparlanti commissioni o onorari da Sanofi-Aventis. è stato segnalato nessun altro potenziale conflitto di interessi rilevanti per questo articolo. Drs. Sacco, Diener, e Yusuf ha contribuito ugualmente a questo articolo. In questo articolo (10,1056 / NEJMoa0805002) è stato pubblicato in www. nejm. org il 27 agosto, 2008. Ringraziamo Vicky Hinstridge per l'assistenza tecnica e Karuna Bellamkonda e Michael Pannucci per il supporto di programmazione. Informazioni sulla fonte Gli autori di carattere sono elencati in Appendice. Indirizzo richieste di ristampa al Dott Sacco presso la Scuola di Medicina Miller dell'Università di Miami, Clinical Research Building, 1120 NW 14th St. Suite 1353, Miami, FL 33136, o al rsaccomed. miami. edu.