Arava 41

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INDICAZIONI E USO Dosaggio e forme di somministrazione Dosaggio e FORZA CONTROINDICAZIONI avvertenze e precauzioni Dopo l'arresto di Arava, si raccomanda che una procedura di eliminazione del farmaco accelerata essere utilizzato per ridurre le concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo, teriflunomide. (5.3) Infezioni gravi (tra cui sepsi), pancitopenia, agranulocitosi e trombocitopenia: stop ARAVA e usano procedura di eliminazione accelerata. Non iniziare ARAVA nei pazienti con infezione attiva. Monitorare CBC durante il trattamento con Arava. (5.4) sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica: stop ARAVA e utilizzare procedura di eliminazione accelerata. (5.5) Neuropatia periferica: se il paziente manifesta sintomi compatibili con neuropatia periferica, valutare il paziente e prendere in considerazione la sospensione ARAVA. (5.7) malattia polmonare interstiziale: Può essere letale. Nuova insorgenza o peggioramento dei sintomi possono richiedere la sospensione di Arava e l'inizio della procedura di eliminazione accelerata. (5,8) Aumento della pressione sanguigna: monitorare e trattare. (5.10) reazioni avverse Le reazioni avverse più comunemente riportate (10) indipendentemente dalla relazione al trattamento ARAVA sono stati diarrea, infezioni respiratorie, nausea, mal di testa, eruzioni cutanee, enzimi epatici anormali, dispepsia. (6.1) Per segnalare sospette reazioni avverse, il contatto sanofi-aventis US LLC al 1-800-633-1610 o FDA al numero 1-800-FDA-1088 o www. fda. gov/medwatch~~V Interazioni con altri farmaci farmaci metabolizzati dal CYP2C8 e OAT3 trasportatori : monitorare i pazienti a causa teriflunomide può aumentare l'esposizione di questi farmaci. (7) Teriflunomide può aumentare l'esposizione di etinilestradiolo e levonorgestrel. Scegli un contraccettivo orale adeguata. (7) farmaci metabolizzati da CYP1A2: monitorare i pazienti a causa teriflunomide può diminuire l'esposizione di questi farmaci. (7) Warfarin: Monitor INR come teriflunomide può diminuire INR. (7) farmaci metabolizzati da BCRP e OATP1B1 / B3 trasportatori: monitorare i pazienti a causa teriflunomide può aumentare l'esposizione di questi farmaci. (7) Rosuvastatina: La dose di rosuvastatina non deve superare i 10 mg una volta al giorno nei pazienti che assumono ARAVA. (7) l'uso nelle popolazioni SPECIFICHE 1 INDICAZIONI E USO 2 DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE 3 forme di dosaggio e punti di forza 4 CONTROINDICAZIONI 5 AVVERTENZE E PRECAUZIONI 6 REAZIONI AVVERSE 7 interazioni farmacologiche 8 uso in specifiche popolazioni 10 SOVRADOSAGGIO 11 DESCRIZIONE 12 Farmacologia Clinica 13 TOSSICOLOGIA non clinici 14 STUDI CLINICI 16 COME FORNITO / STOCCAGGIO e TRATTAMENTO 17 Informazioni paziente COUNSELING ATTENZIONE: tossicità embrio-fetale e epatotossicità Arava è controindicato per l'uso in donne in gravidanza a causa del rischio di danno fetale. Teratogenicità e embrio-letalità si è verificato negli animali somministrate leflunomide a dosi più basse rispetto al livello di esposizione umana. Escludere la gravidanza prima dell'inizio del trattamento con Arava in femmine di potenziale riproduttivo. Consiglia femmine di potenziale riproduttivo di usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento ARAVA e nel corso di una procedura di eliminazione del farmaco accelerata dopo il trattamento ARAVA. Smettere ARAVA e utilizzare una procedura di eliminazione del farmaco accelerata se il paziente rimane incinta. vedi Controindicazioni (4). Avvertenze e precauzioni (5.1. 5.3). Uso in popolazioni particolari (8.1. 8.3), e Farmacologia Clinica (12.3) grave danno epatico, tra cui insufficienza epatica fatale, sono stati riportati in pazienti trattati con Arava. Arava è controindicato nei pazienti con grave insufficienza epatica. L'uso concomitante di Arava con altri farmaci potenzialmente epatotossici può aumentare il rischio di danno epatico. I pazienti con pre-esistente malattia epatica acuta o cronica, o quelli con alanina aminotransferasi sierica (ALT) 2ULN prima del trattamento di iniziare, sono maggiormente a rischio e non devono essere trattati con Arava. Monitorare i livelli di ALT almeno mensilmente per sei mesi dopo l'inizio di Arava, e successivamente ogni 68 settimane. Se si sospetta una lesione epatica indotta leflunomide, interrompere il trattamento ARAVA, avviare una procedura di eliminazione del farmaco accelerata, e monitorare i test epatici settimana fino normalizzata. vedi Controindicazioni (4). Avvertenze e precauzioni (5.2. 5.3). Utilizzare in popolazioni speciali (8.6) 1 INDICAZIONI E USO Arava è indicato per il trattamento di pazienti adulti con artrite reumatoide attiva (RA). 2 DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE 2.1 Dosaggio raccomandato Il dosaggio consigliato di Arava è di 20 mg una volta al giorno. Il trattamento può essere iniziato con o senza una dose di carico, a seconda del rischio di epatotossicità pazienti ARAVA-associata e mielosoppressione ARAVA-associata. Il dosaggio di carico fornisce concentrazioni allo steady-state più rapidamente. Per i pazienti che sono a basso rischio di epatotossicità ARAVA-associata e mielosoppressione ARAVA associata Il dosaggio consigliato ARAVA di carico è di 100 mg una volta al giorno per 3 giorni. Successivamente somministrare 20 mg una volta al giorno. Per i pazienti ad alto rischio di epatotossicità ARAVA-associati (ad esempio in combinazione con metotressato) o mielosoppressione ARAVA-associata (ad esempio i pazienti che assumono immunosoppressori concomitanti), il dosaggio ARAVA raccomandata è di 20 mg una volta al giorno senza una dose di carico vedere Avvertenze e precauzioni (5.2. 5.4). La dose massima giornaliera raccomandata è di 20 mg una volta al giorno. Prendere in considerazione la riduzione del dosaggio a 10 mg una volta al giorno per i pazienti che non sono in grado di tollerare 20 mg al giorno (cioè per i pazienti che soffrono di eventuali eventi avversi riportati in tabella 1). Monitorare attentamente i pazienti dopo la riduzione della dose e dopo l'interruzione della terapia con Arava, dal momento che il metabolita attivo della leflunomide, teriflunomide, sta lentamente eliminato dal plasma vedere Farmacologia Clinica (12.3). Dopo l'interruzione del trattamento ARAVA, si consiglia una procedura di eliminazione del farmaco accelerata per ridurre le concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo, teriflunomide vedere avvertenze e precauzioni (5.3). Senza l'utilizzo di una procedura di eliminazione del farmaco accelerata, potrebbero essere necessari fino a 2 anni per raggiungere concentrazioni plasmatiche teriflunomide non rilevabili dopo l'arresto ARAVA vedere Farmacologia Clinica (12.3). 2.2 La valutazione e test prima di iniziare ARAVA Prima di iniziare il trattamento ARAVA le seguenti valutazioni e sono raccomandati test: valutare i pazienti malati di tubercolosi e schermo attivi per l'infezione tubercolare latente vedere avvertenze e precauzioni test (5.4) di laboratorio, tra cui alanina aminotransferasi (ALT) e Globulo bianco, emoglobina o ematocrito, e conta piastrinica vedere Avvertenze e precauzioni (5.2. 5.4) per femmine di potenziale riproduttivo, test di gravidanza vedere avvertenze e precauzioni (5.1) Controllare la pressione sanguigna vedere Avvertenze e Precauzioni (5.10) 3 forme di dosaggio e punti di forza Arava compresse sono disponibili in tre punti di forza: compresse: 10 mg, forniti come bianche, rotonde compressa rivestita con film in rilievo con ZBN su compresse un lato: 20 mg, fornito come luce gialla triangolare tablet, rivestita con film in rilievo con ZBO su uno compresse laterali : 100 mg, fornito come bianche, rotonde compressa rivestita con film in rilievo con ZBP su un lato 4 CONTROINDICAZIONI Arava è controindicato in: Le donne in gravidanza. Arava può causare danno fetale. Se una donna rimane incinta durante l'assunzione di questo farmaco, smettere di Arava, informare il paziente dei potenziali rischi per il feto, e iniziare una procedura di eliminazione del farmaco vedere Avvertenze e precauzioni (5.1 e 5.3) e l'uso in popolazioni specifiche (8.1). I pazienti con insufficienza epatica grave vedere avvertenze e precauzioni (5.2). I pazienti con nota ipersensibilità alla leflunomide o uno qualsiasi degli altri componenti di Arava. reazioni note includono anafilassi vedere le reazioni avverse (6.1). I pazienti in trattamento con teriflunomide vedere Interazioni con altri farmaci (7). 5 AVVERTENZE E PRECAUZIONI 5.1 embrio-fetale Tossicità Arava può causare danno fetale quando somministrato a donne in gravidanza. Teratogenicità e embrio-letalità si sono verificati in studi sulla riproduzione animale con leflunomide a dosi più basse rispetto al livello di esposizione umana vedere Uso in popolazioni specifiche (8.1). Arava è controindicato per l'uso in donne in gravidanza vedere Controindicazioni (4). Escludere la gravidanza prima di iniziare il trattamento con Arava in femmine di potenziale riproduttivo vedere Dosaggio e somministrazione (2.2). Consiglia femmine di potenziale riproduttivo di usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento ARAVA e nel corso di una procedura di eliminazione del farmaco accelerata dopo il trattamento ARAVA vedere Uso in popolazioni specifiche (8.3). Se una donna rimane incinta durante l'assunzione di ARAVA, interrompere il trattamento con Arava, informare il paziente del potenziale rischio per il feto, ed eseguire una procedura di eliminazione del farmaco accelerata per ottenere concentrazioni plasmatiche non rilevabili di teriflunomide, il metabolita attivo della leflunomide vedere Avvertimenti e precauzioni (5.3). Al momento la sospensione di Arava, si raccomanda che tutte le donne potenzialmente fertili subiscono una procedura di eliminazione del farmaco accelerata. Le donne che ricevono un trattamento ARAVA che desiderano una gravidanza devono interrompere ARAVA siano oggetto di una procedura di eliminazione del farmaco accelerata, che comprende la verifica che le concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo della leflunomide, teriflunomide, sono inferiori a 0,02 mg / l (0,02 mcg / ml). Sulla base dei dati sugli animali, le concentrazioni plasmatiche umane di teriflunomide inferiore a 0,02 mg / l (0,02 mcg / ml) sono tenuti ad avere il minimo rischio embrio-fetale vedi Controindicazioni (4). Avvertenze e precauzioni (5.3). e Uso in popolazioni specifiche (8.1). 5.2 epatotossicità grave danno epatico, tra cui insufficienza epatica fatale, è stata riportata in alcuni pazienti trattati con Arava. I pazienti con pre-esistente malattia epatica acuta o cronica, o quelli con alanina aminotransferasi sierica (ALT) superiori a due volte i limiti superiori della norma (3 volte ULN si verifica, interrompono la terapia ARAVA e indagare sulle cause. Se ARAVA indotta probabilmente, eseguire la procedura di eliminazione del farmaco accelerata e monitorare test epatici settimanale fino normalizzato vedere Avvertenze e Precauzioni (5.3). Se danno epatico ARAVA-indotta è improbabile perché qualche altra causa è stata trovata, la ripresa della terapia Arava può essere presa in considerazione. Se ARAVA e metotrexato sono dati in concomitanza, seguire l'American college of Rheumatology (ACR) le linee guida per il monitoraggio tossicità epatica metotrexato con ALT, AST, e albumina sierica test. 5.3 procedura per l'eliminazione accelerata di Arava e del suo metabolita attivo il metabolita attivo della leflunomide, teriflunomide, viene eliminata lentamente dal il plasma vedere Farmacologia clinica (12.3). l'utilizzo di una procedura di eliminazione del farmaco accelerata ridurrà rapidamente concentrazioni plasmatiche di leflunomide e del suo metabolita attivo, teriflunomide. Pertanto, una procedura di eliminazione accelerata dovrebbe essere considerata in qualsiasi momento dopo la sospensione di Arava, e, in particolare, quando un paziente ha subito una grave reazione avversa (ad esempio epatotossicità, infezioni gravi, soppressione del midollo osseo, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, neuropatia periferica, malattia polmonare interstiziale), sospetta ipersensibilità, o è una gravidanza. Si raccomanda che tutte le donne in età fertile sono sottoposti a una procedura di eliminazione accelerata dopo l'interruzione del trattamento ARAVA. Senza l'utilizzo di una procedura di eliminazione del farmaco accelerata, potrebbero essere necessari fino a 2 anni per raggiungere concentrazioni plasmatiche teriflunomide inferiori a 0,02 mg / l, la concentrazione plasmatica non associato a tossicità embrio-fetale negli animali. L'eliminazione può essere accelerata con le seguenti modalità: 1) Somministrare colestiramina 8 grammi per via orale 3 volte al giorno per 11 giorni. 2) In alternativa, somministrare 50 grammi di polvere di carbone attivo (in sospensione) per via orale ogni 12 ore per 11 giorni. Verificare le concentrazioni plasmatiche teriflunomide inferiori a 0,02 mg / l (0,02 g / ml) da due test separati almeno 14 giorni di distanza. Se le concentrazioni plasmatiche teriflunomide sono superiori a 0,02 mg / l, ripetere colestiramina e / o trattamento carbone attivo. La durata del trattamento di eliminazione del farmaco accelerata può essere modificato in base allo stato clinico e la tollerabilità della procedura di eliminazione. La procedura può essere ripetuta, se necessario, in base alle concentrazioni teriflunomide e lo stato clinico. L'uso della procedura di eliminazione del farmaco accelerata potrebbe potenzialmente causare in cambio di attività della malattia se il paziente fosse stato risponde al trattamento ARAVA. 5.4 immunosoppressione, soppressione del midollo osseo, e rischio di gravi infezioni Arava non è raccomandato per i pazienti con grave immunodeficienza, midollo osseo displasia, o infezione grave e incontrollata. Se si verifica una grave infezione, prendere in considerazione l'interruzione della terapia ARAVA e di avviare la procedura di eliminazione del farmaco accelerata vedere avvertenze e precauzioni (5.3). Farmaci come ARAVA che hanno un potenziale immunosoppressione possono causare ai pazienti di essere più suscettibili alle infezioni, comprese le infezioni opportunistiche, in particolare polmonite da Pneumocystis carinii, la tubercolosi (compresa la tubercolosi extra-polmonare), e aspergillosi. Infezioni gravi, tra cui la sepsi, che possono essere fatali, sono stati riportati in pazienti trattati con ARAVA, in particolare polmonite da Pneumocystis carinii e aspergillosi. La maggior parte delle relazioni sono stati confusi dalla terapia immunosoppressiva concomitante e / o comorbilità che, oltre ad artrite reumatoide, può predisporre i pazienti alle infezioni. I casi di tubercolosi sono stati osservati in studi clinici con teriflunomide, il metabolita di Arava. Prima di iniziare ARAVA, tutti i pazienti devono essere sottoposti a screening per (latente) infezione tubercolare attiva e inattiva come da test diagnostici comunemente usati. ARAVA non è stato studiato in pazienti con uno schermo di tubercolosi positivo, e la sicurezza di Arava in soggetti con infezione tubercolare latente è sconosciuto. I pazienti positivi al test per lo screening della tubercolosi dovrebbero essere trattati con la pratica medica standard prima della terapia con Arava e attentamente monitorati durante il trattamento ARAVA per una possibile riattivazione dell'infezione. Pancitopenia, agranulocitosi e trombocitopenia sono stati riportati in pazienti trattati con ARAVA solo. Questi eventi sono stati riportati più frequentemente nei pazienti che hanno ricevuto un trattamento concomitante con metotressato o ad altri agenti immunosoppressivi, o che aveva da poco cessate queste terapie, in alcuni casi, i pazienti avevano una precedente storia di una significativa anomalia ematologica. I pazienti che assumono ARAVA dovrebbero avere delle piastrine, globuli bianchi e di emoglobina o ematocrito monitorati al basale e mensile per sei mesi dopo l'inizio della terapia e ogni 6 a 8 settimane. Se utilizzato in combinazione con metotressato e / o di altri potenziali agenti immunosoppressivi, monitoraggio cronica dovrebbe essere mensile. Se la prova di soppressione del midollo osseo si verifica in un paziente assume Arava, interrompere il trattamento con Arava, ed eseguire una procedura di eliminazione del farmaco accelerata per ridurre la concentrazione plasmatica del metabolita attivo ARAVA, teriflunomide vedere avvertenze e precauzioni (5.3). In qualsiasi situazione in cui viene presa la decisione di passare da ARAVA a un altro agente anti-reumatici con un potenziale noto per la soppressione ematologiche, sarebbe prudente monitorare per la tossicità ematologica, perché non ci sarà sovrapposizione di esposizione sistemica a entrambi i composti. 5.5 Reazioni di Stevens-Johnson Syndrome, necrolisi epidermica tossica, e farmacologico con eosinofilia e sintomi sistemici rari casi di sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica, e la reazione farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) sono stati riportati in pazienti trattati con ARAVA. Se un paziente assume Arava sviluppa una qualsiasi di queste condizioni, interrompere il trattamento ARAVA ed eseguire una procedura di eliminazione del farmaco accelerata vedere avvertenze e precauzioni (5.3). 5.6 malignità e linfoproliferative Disturbi il rischio di neoplasie, in particolare disturbi linfoproliferative, aumenta con l'uso di alcuni farmaci immunosoppressione. C'è un potenziale di immunosoppressione con Arava. Nessun apparente aumento dell'incidenza di tumori maligni e malattie linfoproliferative è stato riportato negli studi clinici di Arava, ma dosi più grandi e studi a lungo termine sarebbero necessari per determinare se vi è un aumentato rischio di malattie linfoproliferative malignità o con Arava. 5.7 neuropatia periferica casi di neuropatia periferica sono stati riportati in pazienti trattati con ARAVA e negli studi clinici con teriflunomide, il metabolita attivo della leflunomide. La maggior parte dei pazienti sono guariti dopo l'interruzione del trattamento, ma alcuni pazienti hanno avuto sintomi persistenti. Età superiore ai 60 anni, i farmaci neurotossici concomitanti, e il diabete possono aumentare il rischio di neuropatia periferica. Se un paziente assume Arava sviluppa una neuropatia periferica, prendere in considerazione la sospensione della terapia ARAVA e l'esecuzione di una procedura di eliminazione del farmaco accelerata vedere Dosaggio e somministrazione (5.3). 5.8 malattia polmonare interstiziale polmonare interstiziale La malattia e il peggioramento della malattia polmonare interstiziale pre-esistente sono stati riportati durante il trattamento con Arava ed è stato associato con esito fatale vedere le reazioni avverse (6.2). Il rischio di malattia polmonare interstiziale ARAVA-associata è aumentata nei pazienti con una storia di malattia polmonare interstiziale. malattia polmonare interstiziale è una malattia potenzialmente fatale che può verificarsi acutamente in qualsiasi momento durante la terapia e ha una presentazione clinica variabile. Nuova insorgenza o peggioramento dei sintomi polmonari come tosse e dispnea, con o senza febbre associata, può essere un motivo per la sospensione della terapia ARAVA e per ulteriori indagini a seconda dei casi. Se l'interruzione di Arava è necessario, prendere in considerazione l'esecuzione di una procedura di eliminazione del farmaco accelerata vedere avvertenze e precauzioni (5.3). 5.9 Vaccinazioni Non sono disponibili dati clinici sull'efficacia e la sicurezza delle vaccinazioni durante il trattamento ARAVA. La vaccinazione con vaccini vivi è, tuttavia, non è raccomandato. La lunga emivita del metabolita attivo di Arava dovrebbe essere considerato quando contemplando la somministrazione di un vaccino vivo dopo l'arresto ARAVA. 5.10 pressione sanguigna monitoraggio In studi controllati con placebo, con il metabolita attivo di Arava, teriflunomide, innalzamento della pressione sanguigna sono stati osservati in alcuni soggetti. La pressione arteriosa deve essere controllata prima di iniziare il trattamento con Arava e monitorato in seguito periodicamente vedere le reazioni avverse (6.1). 6 reazioni avverse Le seguenti reazioni avverse gravi sono descritti in altre parti del etichettatura: 6.1 Clinical Trials esperienza perché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, velocità di reazione avversi osservati negli studi clinici di un farmaco non può essere direttamente confrontati con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e non possono riflettere i tassi osservati nella pratica. Negli studi clinici (Trials 1, 2 e 3), 1.865 pazienti sono stati trattati con ARAVA somministrato come monoterapia o in combinazione con metotressato o sulfasalazina. I pazienti variava in età da 19 a 85 anni, con un'età media complessiva di 58 anni. La durata media di RA era di 6 anni che vanno da 0 a 45 anni. Elevazione degli enzimi epatici il trattamento con Arava è stato associato ad aumento degli enzimi epatici, principalmente ALT e AST, in un numero significativo di pazienti questi effetti sono stati generalmente reversibili. La maggior parte degli aumenti delle transaminasi sono stati lievi (2 volte ULN) e di solito risolti pur continuando il trattamento. elevazioni marcate (3 volte ULN) si sono verificati raramente e invertito con riduzione della dose o l'interruzione del trattamento. La tabella 1 mostra fegato innalzamento degli enzimi visti con monitoraggio mensile in studi clinici di prova 1 e prova 2. E 'stato degno di nota che l'assenza di uso di folati in prova 3 è stata associata con una notevolmente maggiore incidenza di elevazione enzimi epatici su metotressato. Tabella 1. Aumento degli enzimi epatici 3 volte i limiti superiori della norma (ULN) in pazienti con AR in Trials 1, 2, e 3 in uno studio di 6 mesi di 263 pazienti con artrite reumatoide attiva persistente nonostante la terapia con metotrexate, e con test di funzionalità epatica normale, ARAVA stato somministrato ad un gruppo di 130 pazienti a partire da 10 mg al giorno e aumentato a 20 mg secondo necessità. Un aumento di ALT maggiore o uguale a tre volte è stato osservato l'ULN in 3,8 dei pazienti rispetto al 0,8 in 133 pazienti proseguito metotressato con placebo. La maggior parte delle reazioni avverse comuni Le reazioni avverse più comuni nei pazienti trattati con Arava-RA includono diarrea, aumento degli enzimi epatici (ALT e AST), alopecia e rash. La tabella 2 mostra le reazioni avverse più comuni negli studi controllati in pazienti con artrite reumatoide ad un anno (5 in ogni gruppo di trattamento ARAVA). Tabella 2. percentuale di pazienti con eventi avversi 5 in qualsiasi ARAVA gruppo trattato in tutti gli studi AR nei pazienti con AR MTX 7,5 15 mg / sett (n182) MTX 7,5 15 mg / sett (n498) MTX metotressato, PL con placebo, SSZ sulfasalazina Solo 10 dei pazienti nella prova 3 hanno ricevuto folati. Tutti i pazienti in prova 1 hanno ricevuto folati nessuno in prova 2 ha ricevuto folati. Comprende tutti gli studi controllati e non controllati con Arava (durata fino a 12 mesi). Ipertensione come una condizione preesistente è stato sovrarappresentato in tutti i gruppi di trattamento ARAVA in studi di fase III. Gli eventi avversi nel corso di un secondo anno di trattamento con Arava negli studi clinici sono stati coerenti con quelli osservati durante il primo anno di trattamento e si sono verificate con un'incidenza simile o inferiore. Reazioni avverse meno comuni Inoltre, in studi clinici controllati, i seguenti eventi avversi nel gruppo di trattamento ARAVA si sono verificati con una incidenza più elevata rispetto al gruppo placebo. Questi eventi avversi sono stati considerati possibilmente correlati al farmaco in studio. Sangue e sistema linfatico: leucocitosi, trombocitopenia cardiovascolare: dolore al petto, palpitazioni, tromboflebiti della gamba, vene varicose degli occhi: visione offuscata, disturbi degli occhi, papilledema, disturbo della retina, retina emorragia gastrointestinale: fosfatasi alcalina aumentata, anoressia, bilirubinemia, flatulenza, gamma - GT aumentato, ghiandole salivari allargata, mal di gola, vomito, secchezza delle fauci Patologie sistemiche. malessere del sistema immunitario: reazione anafilattica infezione: ascesso, sindrome influenzale, vaginale moniliasi Sistema nervoso: vertigini, cefalea, sonnolenza Sistema respiratorio: dispnea 6.2 Esperienza post-marketing Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione di Arava. Poiché queste reazioni sono segnalati volontariamente da una popolazione di dimensione incerta, non è sempre possibile stimare in modo attendibile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco. Sangue e sistema linfatico: agranulocitosi, leucopenia, neutropenia, pancitopenia infezione: infezioni opportunistiche, infezioni gravi, tra cui la sepsi gastrointestinale: necrosi epatica acuta, colite, compresa la colite microscopica, epatite, ittero / colestasi, pancreatite danni epatici gravi quali insufficienza epatica Sistema immunitario: angioedema sistema nervoso: neuropatia periferica respiratoria: malattia polmonare interstiziale, tra cui polmonite interstiziale e fibrosi polmonare, che può essere fatale, ipertensione polmonare Cute e annessi: eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, vasculite compresa vasculite cutanea necrotizzante, lupus cutaneo eritematoso, psoriasi pustolosa e psoriasi peggioramento. 7 Interazioni farmacologiche seguito a somministrazione orale, leflunomide viene metabolizzata a un metabolita attivo, teriflunomide, che è responsabile di essenzialmente tutti leflunomides attività in vivo. studi di interazione farmacologica sono stati condotti sia con ARAVA (leflunomide) e del suo metabolita attivo, teriflunomide, dove il metabolita è stato direttamente somministrato ai soggetti di prova. Effetto di potenti CYP e trasportatori induttori Leflunomide è metabolizzato dagli enzimi CYP450 metabolizzare. L'uso concomitante di Arava e rifampicina, un potente induttore del CYP e trasportatori, ha aumentato la concentrazione plasmatica di teriflunomide da 40. Tuttavia, quando co-somministrato con il metabolita, teriflunomide, rifampicina non ha influenzato la sua farmacocinetica. Nessun aggiustamento del dosaggio è raccomandata per ARAVA quando co-somministrato con rifampicina. A causa del potenziale per le concentrazioni di Arava di continuare ad aumentare con dosi multiple, deve essere usata cautela se i pazienti devono essere ricevere sia ARAVA e rifampicina vedere Farmacologia Clinica (12.3). Effetto su substrati del CYP2C8 Teriflunomide è un inibitore di CYP2C8 in vivo. Nei pazienti che assumono ARAVA, l'esposizione dei farmaci metabolizzati da CYP2C8 (ad esempio paclitaxel, pioglitazone, repaglinide, rosiglitazone) può essere aumentata. Monitorare questi pazienti e regolare la dose del farmaco concomitante (s) metabolizzati da CYP2C8, come richiesto vedere Farmacologia Clinica (12.3). Effetto sulla co-somministrazione di warfarin ARAVA con warfarin richiede un attento monitoraggio del rapporto internazionale normalizzato (INR) perché teriflunomide, il metabolita attivo di Arava, può diminuire picco INR di circa 25. Effetto su contraccettivi orali Teriflunomide può aumentare l'esposizione sistemica di etinilestradiolo e levonorgestrel . Si dovrebbe considerare il tipo o la dose di contraccettivi usato in combinazione con ARAVA vedere Clinical Pharmacology (12.3). Effetto su substrati CYP1A2 Teriflunomide, il metabolita attivo di Arava, può essere un debole induttore del CYP1A2 in vivo. Nei pazienti che assumono ARAVA, l'esposizione dei farmaci metabolizzati da CYP1A2 (ad esempio alosetron, duloxetina, teofillina, tizanidina) può essere ridotto. Monitorare questi pazienti e regolare la dose del farmaco concomitante (s) metabolizzati da CYP1A2, come richiesto vedere Farmacologia Clinica (12.3). Effetto sul trasportatore anionico organico 3 (OAT3) substrati Teriflunomide inibisce l'attività di OAT3 in vivo. Nei pazienti che assumono ARAVA, l'esposizione di farmaci che sono substrati OAT3 (ad esempio cefaclor, cimetidina, ciprofloxacina, penicillina G, ketoprofene, furosemide, metotressato, zidovudina) può essere aumentato. Monitorare questi pazienti e regolare la dose del farmaco concomitante (s), che sono substrati OAT3 come richiesto vedere Farmacologia Clinica (12.3). Effetto sulla BCRP e polipeptide trasportatore di anioni organici B1 e B3 (OATP1B1 / 1B3) substrati Teriflunomide inibisce l'attività di BCRP e OATP1B1 / 1B3 in vivo. Per un paziente assume Arava, la dose di rosuvastatina non deve superare i 10 mg una volta al giorno. Per altri substrati di BCRP (ad esempio mitoxantrone) e farmaci della famiglia OATP (ad esempio metotrexato, rifampicina), inibitori della specie HMG-Co (ad esempio atorvastatina, nateglinide, pravastatina, repaglinide, e simvastatina), considerare di ridurre la dose di questi farmaci e monitorare strettamente i pazienti per segni e sintomi di un aumento delle esposizioni verso i farmaci, mentre i pazienti assumono ARAVA vedere Farmacologia clinica (12.3). 8 UTILIZZO IN popolazioni specifiche 8.1 Gravidanza Gravidanza Registro esposizione Vi è un registro di esposizione gravidanza che monitora l'esito della gravidanza in donne esposte a ARAVA durante la gravidanza. Gli operatori sanitari ed i pazienti sono invitati a segnalare le gravidanze chiamando 1-877-311-8972 o visitare il sito http://www. pregnancystudies. org/participate-in-a-study/. Arava è controindicato per l'uso in donne in gravidanza a causa del rischio di danno fetale. In studi su animali di riproduzione, la somministrazione orale di leflunomide durante l'organogenesi alla dose di 1/10 di e equivalente alla dose massima raccomandata nell'uomo (MRHD) sulla base dell'AUC, rispettivamente, in ratti e conigli, causato teratogenicità (ratti e conigli) e embrio letalità (ratti) vedere i dati. dati anagrafici esposizione gravidanza non sono disponibili in questo momento per informare della presenza o dell'assenza di rischio droga associata all'uso di ARAVA durante la gravidanza. Il rischio di fondo di difetti maggiori alla nascita e aborto spontaneo per le popolazioni indicate è sconosciuta. Il rischio di fondo nella popolazione generale degli Stati Uniti di difetti maggiori alla nascita è di 24 e aborto spontaneo è 1520 delle gravidanze clinicamente riconosciute. Se questo farmaco è usato durante la gravidanza, o se la paziente rimane incinta durante l'assunzione di questo farmaco, interrompere il trattamento con Arava, informare il paziente del rischio potenziale per il feto, ed eseguire la procedura di eliminazione del farmaco accelerata per ottenere concentrazioni teriflunomide inferiori a 0,02 mg / L (0,02 mcg / ml) Avvertenze e Precauzioni (5.3). Le reazioni fetali / neonatali avversi abbassando la concentrazione plasmatica del metabolita attivo, teriflunomide, istituendo una procedura di eliminazione del farmaco accelerata non appena la gravidanza viene rilevato può ridurre il rischio per il feto da ARAVA. La procedura di eliminazione del farmaco accelerata comprende la verifica che la concentrazione plasmatica teriflunomide è inferiore a 0,02 mg / L vedere Avvertenze e precauzioni (5.3) e Farmacologia Clinica (12.3). In uno studio sullo sviluppo embriofetale, ratte gravide leflunomide durante l'organogenesi dal giorno di gestazione 7 a 19 ad una dose di circa 1/10 della MRHD (in base alla AUC alla dose orale materna di 15 mg / kg), effetti teratogeni, in particolare anoftalmia o microophthalmia e idrocefalo interna, sono stati osservati. In queste condizioni di esposizione, leflunomide anche causato una diminuzione del peso corporeo materno e un aumento di mortalità embrionale con una diminuzione del peso corporeo fetale per sopravvivere feti. In uno studio sullo sviluppo embriofetale, conigli in gravidanza somministrati leflunomide durante l'organogenesi dal giorno di gestazione 6 a 18 a una dose equivalente a circa la MRHD (in base alla AUC alla dose orale materna di 10 mg / kg), un risultato teratogeno di fuso, displastica è stata osservata sternebre. Leflunomide non era teratogena nel ratto e nel coniglio a dosi di circa 1/150 e 1/10 del MRHD, rispettivamente (in base alla AUC alla materna dose di 1 mg / kg in entrambi i ratti e conigli). In uno studio sullo sviluppo pre - e post-natale, quando i ratti femmine sono stati trattati con leflunomide ad una dose che è stato di circa 1/100 del MRHD (in base alla AUC alla dose materna di 1,25 mg / kg) a partire 14 giorni prima dell'accoppiamento e continuando fino alla fine della lattazione, prole esibivano marcato (maggiore di 90) diminuisce nella sopravvivenza postnatale. Non sono stati condotti studi 8.2 allattamento clinici Allattamento per valutare la presenza di Arava nel latte materno, gli effetti di Arava sul bambino allattato al seno, o gli effetti di Arava sulla produzione di latte. A causa del potenziale di reazioni avverse gravi in ​​un bambino allattato al seno da ARAVA, consigliare una donna che allatta di interrompere l'allattamento al seno durante il trattamento con Arava. 8.3 femmine e maschi di riproduttivo ARAVA potenziale può causare danno fetale quando somministrato durante la gravidanza. Informare femmine del potenziale rischio per il feto. Consiglia femmine di informare immediatamente il loro medico in caso di gravidanza o si sospetta durante il trattamento vedere Uso in popolazioni specifiche (8.1). Le donne che ricevono un trattamento ARAVA che desiderano una gravidanza, devono sospendere ARAVA siano oggetto di una procedura di eliminazione del farmaco accelerata per raggiungere le concentrazioni plasmatiche teriflunomide inferiori a 0,02 mg / l (0,02 mcg / ml) Avvertenze e precauzioni (5.3). Escludere la gravidanza nelle donne potenzialmente fertili prima di iniziare il trattamento con Arava. Consigliano femmine di potenziale riproduttivo usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con Arava e mentre subendo una procedura di eliminazione del farmaco fino a quando la verifica che la concentrazione plasmatica teriflunomide è inferiore a 0,02 mg / L vedere Avvertenze e precauzioni (5.3). Non sono state osservate differenze di sicurezza o efficacia tra questi soggetti e soggetti più giovani, e altre pratiche cliniche riferito non ha identificato differenze nelle risposte tra pazienti anziani e giovani, ma una maggiore sensibilità di alcuni individui più anziani non può essere esclusa.